Mad in America, 2024-05-13 Av: Peter Simons. Svensk översättning: Lasse Mattila
En ny studie undersöker samtliga tänkbara biomarkörer för att identifiera ADHD – och finne inga resultat.
I en ny studie granskades alla typer av möjliga biomarkörer för ADHD, bland annat genetik, hjärnans volym, hjärnans olika kopplingar, samt nivåerna av olika kemiska ämnen i hjärnan. Forskarna fann att det inte finns någon biologisk skillnad som kan användas för att skilja personer med ADHD-diagnos från personer utan ADHD-diagnos.
“Trots det stora antalet studier och de många olika tekniker som använts har inga lovande biomarkörer identifierats hittills”, skriver forskarna.
Valeria Parlatini vid King’s College London, Storbritannien, och Alessio Bellato vid University of Southampton, Storbritannien, ledde studien, som övervakades av Samuele Cortese vid University of Southampton, Storbritannien. Artikeln publicerades i Expert Review of Molecular Diagnostics.
För varje typ av möjlig biomarkör fann forskarna tidiga, positiva studier som de beskriver som “lovande”. I samtliga fall drar de dock slutsatsen att dessa antingen inte har kunnat replikeras i senare studier, aldrig har testats för potentiell användning som biomarkör, endast har framkommit i studier med stora metodologiska problem eller inte har haft en känslighet, specificitet eller prediktiva värden som är tillräckligt mycket högre än slumpen. I de flesta fall, även om de inte är falskt positiva, tyder de små genomsnittliga skillnader som finns mellan personer med diagnosen ADHD och personer utan diagnosen ADHD på en enorm överlappning – vilket innebär att biomarkören faktiskt inte skiljer mellan fall och kontroller på individnivå.
Som ett exempel noterar forskarna att användningen av PGS (polygenic risk score) – ett sätt att beräkna en persons risk för ADHD baserat på hela genomet – kunde förklara “upp till 4 procent av variansen” i huruvida en person uppfyllde kriterierna för ADHD eller inte. Det vill säga att 96 procent av huruvida en person får diagnosen eller inte förblir oförklarade av genetik, även när hela genomet beaktas.
För varje typ av möjlig biomarkör drar forskarna slutsatsen att de första resultaten verkar “lovande”, men att de alla måste valideras och i de flesta fall replikeras i större studier innan det är möjligt att hävda att de stöder diagnosen. Dessutom uppvisar många av studierna stora metodologiska begränsningar.
Forskarnas slutsatser:
Genetiska och epigenetiska biomarkörer: “Sammanfattningsvis är dessa resultat lovande, men studierna befinner sig fortfarande i ett tidigt skede och resultaten måste därför bekräftas i större studier och testas som potentiella biomarkörer.”
Biokemiska markörer: “Sammanfattningsvis har flera potentiella biokemiska markörer undersökts, allt från inflammatoriska och oxidativa stressmarkörer till mineraler och mikro-/myko-biota i tarmen. Även om dessa biomarkörer är lovande måste deras prediktiva förmåga bekräftas.”
Biomarkörer för neuroavbildning/hjärnavbildning: “Sammanfattningsvis kan sägas att även om vissa resultat från neuroavbildning/hjärnavbildning (tekniker som visualiserar hjärnans struktur och funktion, övers. anm.) verkar lovande har de inte replikerats i oberoende externa urval. Dessutom kan studiekvaliteten vara begränsad när designen inte omfattar robusta effektberäkningar, information om datakälla eller justering för störande faktorer.”
Neurofysiologiska biomarkörer: “Även om neurofysiologiska mätningar verkar lovande rapporterade studierna inte konsekvent information om effektberäkning, urvalsram och deltagarfrekvens, vilket kan påverka studiekvaliteten, och mätvärden som är nödvändiga för att porta användningen av de undersökta mätvärdena som biomarkörer.”
Neuropsykologiska biomarkörer: “Även om neuropsykologiska egenskaper verkar vara lovande i teorin, rapporterade studierna inte konsekvent mätvärden, såsom känslighet och specificitet, för att stödja deras användning som biomarkörer. Kvalitetsbedömningen av data baserad på BIOCROSS visade dessutom på begränsningar, särskilt när det gäller bristen på information om effektberäkning, urvalsram och deltagarfrekvens.”
ADHD-explosionen
Enligt forskarna är en begränsning att diagnosen ADHD till stor del överlappar med andra psykiatriska och neurologiska utvecklingsdiagnoser, inklusive autism. Därför föreslår forskarna att eventuella biomarkörer kan vara transdiagnostiska – det vill säga dyka upp i flera olika störningar. Författarna hänvisar dock till sin egen systematiska genomgång från förra året, där de inte fann några belägg för transdiagnostiska biomarkörer förutom en: minnessvårigheter, som delades av personer med diagnosen ADHD och personer med diagnosen autism. I den studien fann man inte heller några oberoende biomarkörer för ADHD.
En annan begränsning, enligt forskarna, kan vara att diagnosen ADHD är extremt bred, med över 100.000 olika sätt att uppfylla DSM-5-kriterierna för diagnosen. Två individer med en ADHD-diagnos kan således ha extremt olika egenskaper. Konstruktionen ADHD har kritiserats för att vara så allomfattande att den saknar klinisk betydelse, bland annat av de psykiatriker som var ansvariga för dess spridning, Keith Conners och Allen Frances.
Frances, som var ordförande i arbetsgruppen för DSM-IV – i princip den man som ansvarade för att skapa de diagnostiska kategorierna – har skrivit omfattande kritik av ADHD. Enligt Frances visar forskningen på det “ofrånkomliga konstaterandet att vi förvandlar omognad till sjukdom”. Han har kritiserat effekterna av massiv marknadsföring av läkemedelsindustrin när det gäller att utvidga ’psykiatriska störningar’. I en Tweet kallade han ADHD för vuxna för “en falsk diagnos som hjälper till att utlösa en explosiv tillväxt av recept på stimulerande läkemedel”.
Conners har gett namn åt en av de främsta metoderna för att diagnostisera ADHD. Han ledde de inledande studierna om användningen av metylfenidat (Ritalin) för den då sällsynta diagnosen “minimal hjärndysfunktion” och var en av de forskare som ansvarade för utvecklingen och breddningen av den kategorin till “ADHD”. Men senare började han ändra uppfattning och konstaterade att “det verkar uppenbart för mig att den stadiga ökningen över tid av den till synes höga förekomsten av ADHD beror på läkares praxis som drivs av den undermåliga vetenskapen och de stora siffrornas lockelse, utan den enda meningsfulla komponenten – en omfattande klinisk bakgrundshistoria.”
Andra forskare har hävdat att de mått som används för att diagnostisera ADHD skapar ett stort antal falska positiva resultat – personer som diagnostiseras med ADHD men som inte ens uppfyller de mycket breda DSM-5-kriterierna för diagnosen. Som dessa forskare skriver: “De flesta [av måtten] hade mindre än 10 procents chans till korrekt diagnos med tanke på en positiv testpoäng.”
Studier har konsekvent visat att yngre barn i klassrummet är mycket mer benägna att få en ADHD-diagnos och medicineras med centralstimulerande läkemedel. Aspekter av ADHD-diagnosen, som att kunna sitta still i ett klassrum, är extremt relativa, och det är logiskt att barn som är nästan ett år yngre än sina kamrater har svårare att kontrollera sig själva under tråkiga föreläsningar.
Och det finns bevis för att diagnostisering och behandling av ADHD leder till sämre resultat, inte bättre. I en nyligen genomförd studie jämfördes barn med samma symtom, varav vissa fick diagnosen och andra inte. De som fick diagnosen ADHD hade sämre livskvalitet, inte bättre – och löpte mer än dubbelt så stor risk att skada sig själva – än barn med samma symtom som inte fick någon diagnos. Forskarna skriver att “de skador som är förknippade med en ADHD-etikett (såsom stigma, fördomar, avledning från andra problem eller den upplevda oförmågan att förändras) kanske inte uppvägs av de fördelar som är förknippade med diagnosen eller behandlingen.”
Den stora, NIMH-finansierade MTA-studien citeras ofta som bevis för att centralstimulerande läkemedel fungerar. Faktum är att de kortsiktiga resultaten verkade positiva. Men vid 22-månadersuppföljningen försvann fördelen med stimulerande läkemedel. Författarna skrev att “MTA-medicineringsalgoritmen var förknippad med försämring snarare än en ytterligare fördel.” I slutändan tillade de att “utökad användning av medicinering var förknippad med nedsatt längd i vuxen ålder men inte med minskning av symtomens svårighetsgrad.”
Andra studier har motsagt uppfattningen att stimulantia kan förbättra akademiska prestationer och till och med stödja uppfattningen att barn är mer benägna att hoppa av skolan efter att ha tagit preparaten. En studie noterade att Ritalin var förknippat med en 18-faldig ökning av depression, som återvände till baslinjen när barnen slutade ta preparatet. En annan studie visade att 62,5 procent av barnen kan uppleva hallucinationer och andra psykotiska upplevelser efter att ha tagit stimulerande läkemedel.
De ekonomiska intressekonflikter som rapporterats av författarna till studien om ADHD-biomarkörer är följande:
S Cortese redovisar arvoden och ersättning för rese- och logikostnader för föreläsningar från följande ideella föreningar: Association for Child and Adolescent Central Health (ACAMH), Canadian ADHD Alliance Resource (CADDRA), British Association of Pharmacology (BAP) och från Healthcare Convention för utbildningsaktiviteter om ADHD. Prof. Cortese har suttit i rådgivande kommittéer för Association for Child and Adolescent Mental Health och British Association for Psychopharmacology. M Solmi har tagit emot arvoden/har varit konsult för AbbVie, Angelini, Lundbeck, Otsuka, alla utan anknytning till detta arbete. CU Correll har varit konsult och/eller rådgivare till eller har tagit emot arvoden från: AbbVie, Acadia, Adock Ingram, Alkermes, Allergan, Angelini, Aristo, Biogen, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Meyers Squibb, Cardio Diagnostics, Cerevel, CNX Therapeutics, Compass Pathways, Darnitsa, Denovo, Gedeon Richter, Hikma, Holmusk, IntraCellular Therapies, Jamjoom Pharma, Janssen/J&JJ, Karuna, LB Pharma, Lundbeck, MedAvante-ProPhase, MedInCell, Merck, Mindpax, Mitsubishi Tanabe Pharma, Mylan, Neurocrine, Neurelis, Newron, Noven, Novo Nordisk, Otsuka, Pharmabrain, PPD Biotech, Recordati, Relmada, Reviva, Rovi, Sage, Seqirus, SK Life Science, Sumitomo Pharma America, Sunovion, Sun Pharma, Supernus, Takeda, Teva, Tolmar, Vertex och Viatris; Han har lämnat expertutlåtanden för Janssen och Otsuka; Han har ingått i en Data Safety Monitoring Board för Compass Pathways, Denovo, Lundbeck, Relmada, Reviva, Rovi, Supernus och Teva; Han har erhållit anslag från Janssen och Takeda; Han har erhållit royalties från UpToDate och är även innehavare av aktieoptioner i Cardio Diagnostics, Kuleon Biosciences, LB Pharma, Mindpax och Quantic. Författarna har inga andra relevanta bindningar eller ekonomiska engagemang i någon organisation eller enhet med ett ekonomiskt intresse i eller ekonomisk konflikt med ämnet eller materialet som diskuteras i manuskriptet förutom de som redovisas.
****
Parlatini, V., Bellato, A., Gabellone, A., Margari, L., Marzulli, L., Matera, E., . . . & Cortese, S. (2024). A state-of-the-art overview of candidate diagnostic biomarkers for attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD). Expert Review of Molecular Diagnostics, 24(4), 259-271. DOI: 10.1080/14737159.2024.2333277 (Länk)
